Soluble Guanylyl Cyclase (sGC) เอนไซม์ตัวรับสัญญาณ NO ในร่างกาย

Soluble Guanylyl Cyclase (sGC) หรือเอนไซม์กัวนิลีลไซเคลสชนิดละลายน้ำได้ เป็นหนึ่งในตัวรับก๊าซ (gasoreceptors) สำหรับ ไนตริกออกไซด์ (Nitric Oxide: NO) ซึ่งเป็นโมเลกุลส่งสัญญาณที่สำคัญในร่างกาย โดย sGC เป็นเอนไซม์ที่ละลายน้ำได้และทำงานอยู่ภายในเซลล์ทั้งหมด โดยมีบทบาทสำคัญอย่างยิ่งในการควบคุมการขยายตัวของหลอดเลือด (vasodilation) ในมนุษย์ เอนไซม์นี้ถูกควบคุมโดยยีน GUCY1A2, GUCY1A3, GUCY1B2 และ GUCY1B3

โครงสร้างของ sGC

sGC มีโครงสร้างเป็นเฮเทอโรไดเมอร์ (heterodimer) ซึ่งประกอบด้วยหน่วยย่อยอัลฟา (alpha subunit 1 หรือ 2) และหน่วยย่อยเบต้า (beta subunit 1 หรือ 2) ที่สามารถจับกับฮีม (heme-binding) โดยแต่ละหน่วยย่อยประกอบด้วยโดเมนหลัก 4 ส่วน ดังนี้:

• โดเมน HNOX (Heme Nitric oxide/OXygen binding): อยู่ที่ปลาย N-terminal ของหน่วยย่อยเบต้า ทำหน้าที่เป็นเซนเซอร์ตรวจจับก๊าซ เช่น ไนตริกออกไซด์, ออกซิเจน และคาร์บอนมอนอกไซด์ โดยใช้กลุ่มโปรสเทติกฮีม (heme group)
• โดเมน PAS-like: ทำหน้าที่เป็นโดเมนควบคุมและช่วยในการสร้างเฮเทอโรไดเมอร์ รวมถึงส่งสัญญาณจากโดเมน HNOX ไปยังโดเมนเร่งปฏิกิริยา
• โดเมน Coiled-coil: เป็นส่วนที่เชื่อมต่อและมีส่วนที่เรียกว่า Signaling helix ซึ่งพบได้ในโปรตีนส่งสัญญาณหลายชนิด
• โดเมนเร่งปฏิกิริยา (Catalytic domain): อยู่ที่ปลาย C-terminal ทำหน้าที่เปลี่ยน GTP ให้เป็น cGMP ซึ่งเป็นโมเลกุลส่งสัญญาณที่สอง (second messenger)

การควบคุมการทำงาน

เมื่อไนตริกออกไซด์ (NO) จับกับฮีมในรูปแบบ Fe(II) ของ sGC จะส่งผลให้กิจกรรมของเอนไซม์เพิ่มขึ้นอย่างน้อย 200 เท่า โดย NO จะทำให้พันธะระหว่างฮีสทิดีน (histidine) และเหล็ก (iron) ในฮีม อ่อนกำลังลงและหลุดออก นำไปสู่การกระตุ้นโดเมนเร่งปฏิกิริยาที่ปลาย C-terminal เพื่อผลิต cGMP

ในสภาวะที่เกิด ความเครียดออกซิเดชัน (Oxidative stress) เหล็กใน sGC อาจถูกออกซิไดซ์และสูญเสียฮีมไป กลายเป็น apo-sGC ซึ่งจะไม่ตอบสนองต่อ NO อีกต่อไป แต่จะตอบสนองต่อสารประกอบที่เรียกว่า sGC activator ซึ่งสามารถจับกับช่องว่างของฮีมและกระตุ้นเอนไซม์ได้ในลักษณะเดียวกับ NO

นอกจากนี้ sGC ยังมีตำแหน่งจับแบบอัลโลสเตอริก (allosteric site) ซึ่งเป็นจุดที่ sGC stimulators เข้ามาจับเพื่อเสริมการทำงานของ NO ทำให้ปริมาณ NO ในระดับต่ำสามารถกระตุ้น sGC ให้ทำงานได้สูงสุด

การนำไปใช้เป็นเป้าหมายในการรักษาโรค

เนื่องจากบทบาทของ sGC ในการขยายหลอดเลือด จึงมีการพัฒนายาในกลุ่ม sGC stimulators เพื่อรักษาโรคที่เกี่ยวข้องกับความดันโลหิตสูงในปอด

• Riociguat (Adempas): เป็นยาตัวแรกในกลุ่ม sGC stimulators ใช้รักษาโรคความดันโลหิตในปอดสูงชนิดเรื้อรัง (CTEPH) และความดันโลหิตในปอดสูงชนิดหลอดเลือดแดง (PAH)
• Vericiguat (Verquvo): ได้รับการอนุมัติให้ใช้ทางการแพทย์ในสหรัฐอเมริกาเมื่อเดือนมกราคม ปี 2021
• Cinaciguat: เป็นตัวกระตุ้น sGC อีกชนิดหนึ่งที่ล้มเหลวในการทดลองทางคลินิกสำหรับภาวะหัวใจล้มเหลวเฉียบพลัน เนื่องจากทำให้เกิดภาวะความดันโลหิตต่ำอย่างรุนแรง