อนาเบซีน สารอัลคาลอยด์และกลไกการออกฤทธิ์ต่อตัวรับนิโคตินิก

อนาเบซีน (Anabaseine) หรือมีชื่อทางเคมีว่า 3,4,5,6-tetrahydro-2,3′-bipyridine เป็นสารพิษในกลุ่มอัลคาลอยด์ (Alkaloid toxin) ที่ถูกสร้างขึ้นตามธรรมชาติโดยหนอนเนเมอร์ทีน (Nemertines worms) และมดในสกุล Aphaenogaster สารชนิดนี้มีโครงสร้างทางเคมีที่คล้ายคลึงกับนิโคติน (Nicotine) และอนาบาซีน (Anabasine) ซึ่งส่งผลให้มันสามารถออกฤทธิ์เป็นสารกระตุ้น (Agonist) ต่อตัวรับนิโคตินิกอะเซทิลโคลีน (Nicotinic acetylcholine receptors) ส่วนใหญ่ ทั้งในระบบประสาทส่วนกลางและระบบประสาทส่วนปลาย

กลไกการออกฤทธิ์

ในสภาวะทางสรีรวิทยา อนาเบซีนในรูปแบบอิมีเนียม (Iminium form) จะเข้าจับกับตัวรับนิโคตินิกอะเซทิลโคลีนในระบบประสาทส่วนกลางและส่วนปลาย โดยมีความสามารถในการจับ (Binding affinity) สูงเป็นพิเศษกับตัวรับในสมองที่มีหน่วยย่อย α7 (alpha-7 subunit) และตัวรับในกล้ามเนื้อโครงร่าง เมื่อเกิดการจับกันจะนำไปสู่การลดขั้วของเซลล์ประสาท (Depolarization) และกระตุ้นให้มีการหลั่งโดพามีน (Dopamine) และนอร์เอพิเนฟริน (Norepinephrine)

ผลกระทบทางชีวภาพ

อนาเบซีนส่งผลให้เกิดอาการอัมพาตในสัตว์กลุ่มครัสเตเชียน (Crustaceans) และแมลง โดยออกฤทธิ์ผ่านตัวรับนิโคตินิกอะเซทิลโคลีนที่รอยต่อระหว่างเส้นประสาทและกล้ามเนื้อส่วนปลาย อย่างไรก็ตาม สารนี้ไม่ส่งผลให้เกิดอาการอัมพาตในสัตว์มีกระดูกสันหลัง

โครงสร้างทางเคมี

โมเลกุลของอนาเบซีนประกอบด้วยวงแหวนเททระไฮโดรพายริดีน (Tetrahydropyridine ring) ที่ไม่ใช่สารอะโรมาติก เชื่อมต่อกับคาร์บอนตำแหน่งที่ 3 ของวงแหวน 3-พายริดิล (3-pyridyl ring) ที่สภาวะ pH ทางสรีรวิทยา อนาเบซีนสามารถดำรงอยู่ได้ใน 3 รูปแบบ ได้แก่ รูปแบบคีโตน (Ketone), อิมีน (Imine) และอิมีเนียม (Iminium) เนื่องจากมีการคอนจูเกชัน (Conjugation) ระหว่างอิมีนและวงแหวน 3-พายริดิล ทำให้โมเลกุลของอนาเบซีนมีลักษณะเกือบเป็นระนาบเดียวกัน (Coplanar)

การสังเคราะห์ทางเคมี

อนาเบซีนถูกสังเคราะห์ขึ้นครั้งแรกในปี ค.ศ. 1936 โดย Spath และ Mamoli ผ่านกระบวนการทำปฏิกิริยาระหว่างเบนโซอิกแอนไฮไดรด์ (Benzoic anhydride) กับ δ-วาลีโรแลคแทม (δ-valerolactam) เพื่อให้ได้ N-เบนโซอิลพายเพอริโดน (N-benzoylpiperidone) จากนั้นนำไปทำปฏิกิริยากับเอทิลนิโคตินิกเอสเทอร์ (Nicotinic acid ethyl ester) เพื่อสร้าง α-นิโคตินอยล์-N-เบนโซอิล-2-พายเพอริโดน ซึ่งจะผ่านขั้นตอนการกำจัดคาร์บอนไดออกไซด์ (Decarboxylation), การปิดวงแหวน (Ring closure) และการไฮโดรไลซิสเอไมด์ (Amide hydrolysis) จนได้เป็นอนาเบซีนในที่สุด

อนุพันธ์และการประยุกต์ใช้ทางการแพทย์

เนื่องจากอนาเบซีนมีการจับกับตัวรับนิโคตินิกอะเซทิลโคลีนแบบไม่เฉพาะเจาะจง ทำให้ในช่วงแรกไม่ถูกนำมาใช้เป็นเครื่องมือในการวิจัยหรือการแพทย์ อย่างไรก็ตาม มีการพัฒนาอนุพันธ์ของอนาเบซีนที่มีความจำเพาะเจาะจงต่อตัวรับ α7 มากขึ้น เช่น GTS-21 (3-(2,4-dimethoxybenzylidene)-anabaseine) ซึ่งถูกศึกษาเพื่อใช้เป็นยารักษาความบกพร่องทางพุทธิปัญญาและความจำ โดยเฉพาะในผู้ป่วยโรคจิตเภท (Schizophrenia) ซึ่งได้ผ่านการทดสอบทางคลินิกระยะที่ 2 แต่ไม่ได้ดำเนินต่อไปถึงระยะที่ 3 นอกจากนี้ การดัดแปลงโครงสร้างพายริดีนของอนาเบซีนยังนำไปสู่การค้นพบอนุพันธ์ที่มีความจำเพาะต่อตัวรับชนิด α3β4 อีกด้วย