Gut-specific homing กลไกการเคลื่อนที่ของ T cell ไปยังลำไส้

Gut-specific homing คือกลไกที่เซลล์ T (T cells) และเซลล์ที่หลั่งแอนติบอดี (antibody-secreting cells หรือ ASCs) ที่ถูกกระตุ้นแล้ว ถูกส่งไปยังบริเวณลำไส้ ทั้งในส่วนที่มีการอักเสบและไม่มีการอักเสบ เพื่อสร้างการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันที่มีประสิทธิภาพ กระบวนการนี้อาศัยการปฏิสัมพันธ์หลักระหว่าง integrin α4β7 และ MadCAM-1 บนพื้นผิวเซลล์ นอกจากนี้ การปฏิสัมพันธ์นี้ยังถูกเสริมความแข็งแกร่งด้วย CCR9 ซึ่งเป็นตัวรับเคโมไกน์ (chemokine receptor) ที่ทำงานร่วมกับ TECK โดยมีกรดเรทิโนอิก (retinoic acid) ที่ได้จากวิตามินเอ เป็นตัวควบคุมการแสดงออกของโปรตีนบนพื้นผิวเซลล์เหล่านี้

สรุปเกี่ยวกับ T cell

T cell ถูกสร้างขึ้นในไทมัส (thymus) และเมื่อออกจากไทมัสจะเคลื่อนย้ายไปยังอวัยวะน้ำเหลืองทั่วร่างกาย รวมถึงต่อมน้ำเหลือง ในบริเวณ paracortex ของต่อมน้ำเหลือง T cell จะได้พบกับเซลล์นำเสนอแอนติเจน (antigen-presenting cells หรือ APCs) เช่น dendritic cells (DCs) เมื่อ T cell ที่ยังไม่ถูกกระตุ้น (naïve T cells) เกิดปฏิสัมพันธ์กับแอนติเจนที่จำเพาะเจาะจง จะนำไปสู่การกระตุ้น T cell

T cell ที่ถูกกระตุ้นแล้ว (immunoblasts) จะเกิดการขยายจำนวน (clonal expansion) ก่อนที่จะพัฒนาเป็นเซลล์ที่มีหน้าที่เฉพาะ (effector functions) จากนั้น T cell เหล่านี้จะออกจากต่อมน้ำเหลืองผ่านทางท่อน้ำเหลือง (efferent lymphatic vessel) และเคลื่อนที่ไปตามกระแสเลือดทั่วร่างกาย

ในบางกรณี T cell ที่ถูกกระตุ้นแล้วบางส่วนจะมีความชอบในการตรวจตราเนื้อเยื่อบางชนิด ซึ่งเรียกว่า lymphocyte homing โดย Gut-specific homing คือการที่ T cell เคลื่อนที่ไปยังลำไส้และทางเดินอาหารอย่างเจาะจง ซึ่งช่วยให้ T cell ถูกระดมพลไปยังจุดที่เกิดการติดเชื้อเป็นด่านแรกในการป้องกันเชื้อโรค ส่งผลให้มีเซลล์ที่ผลิตอิมมูโนโกลบูลิน (immunoglobulin-producing cells) สูงถึง 70% พบได้ในบริเวณพื้นผิวเยื่อเมือก (mucosal surfaces) ของร่างกาย

ประวัติการค้นพบ

Griselli เป็นคนแรกที่เสนอว่ามีเส้นทางการเคลื่อนย้ายของ T cell ที่แตกต่างกัน ต่อมา Cahill ได้พิสูจน์ว่า T cell ถูกนำทางไปยังเนื้อเยื่อ ไม่ใช่ไปยังแอนติเจน โดยการแสดงให้เห็นว่า T cell ที่ถูกกระตุ้นใน Peyer's patch ของลำไส้ จะเคลื่อนที่กลับไปยังลำไส้

เดิมทีเชื่อกันว่าสภาพแวดล้อมขนาดเล็ก (micro-environment) ของเนื้อเยื่อน้ำเหลืองเป็นตัวให้สัญญาณในการนำทาง แต่ปัจจุบันเป็นที่ยอมรับกันว่าปัจจัยขับเคลื่อนหลักคือปฏิสัมพันธ์ระหว่าง โมเลกุลการยึดเกาะของ T cell (lymphocyte homing receptors) และ ลิแกนด์ (addressins) บนหลอดเลือด high endothelial venules (HEVs) ของเนื้อเยื่อนั้นๆ

จากการศึกษาพบว่า T cell ที่ถูกกระตุ้นแล้วจะมีระดับของ integrin α4β7 สูงกว่า T cell ที่ยังไม่ถูกกระตุ้นอย่างมีนัยสำคัญ โดยเฉพาะใน CD8+ T cells ที่ถูกกระตุ้นใน Peyer's patches (PP T-cells)

กลไกการทำงาน

กลไกของ Gut-specific homing อาศัยปฏิสัมพันธ์ระหว่างตัวรับ (receptors) เป็นหลัก

ปฏิสัมพันธ์แบบ Rolling interaction

Lymphocyte เคลื่อนที่จากกระแสเลือดผ่านกระบวนการที่เรียกว่า 'rolling interaction' ซึ่งแบ่งออกเป็น 3 ขั้นตอน:

• การจับกันเบื้องต้น (Initial binding): การจับกันระหว่าง selectin ของ lymphocyte และลิแกนด์ของมัน ทำให้เกิดการยึดเกาะที่ไม่เสถียร ทำให้เซลล์กลิ้งไปตามผนังหลอดเลือด เช่น การจับกันระหว่าง L-selectin และ PNAD
• การหยุดชะงัก (Arrest): การกระตุ้นผ่านเคโมไกน์ (chemokines) ทำให้เกิดแรงยึดเกาะที่เสถียรขึ้น เซลล์จะยึดติดกับผนังหลอดเลือดอย่างแน่นหนา เช่น การจับกันระหว่าง ICAM และ LFA-1
• การเปลี่ยนรูปร่าง (Conformational change): การกระตุ้นเซลล์ทำให้เกิดการเปลี่ยนรูปร่าง โดยเซลล์จะแบนลงกับผนังหลอดเลือด และสามารถเคลื่อนที่ผ่านผนังหลอดเลือด (transendothelial migration) เข้าสู่เนื้อเยื่อได้

โปรตีนที่เกี่ยวข้องในการนำทางไปยังลำไส้

ตัวรับการนำทาง (Homing receptors) มีความสำคัญอย่างยิ่งในการกำหนดทิศทางของ lymphocyte

MadCAM-1

MadCAM-1 มีการแสดงออกอย่างต่อเนื่องใน high endothelial venules ของ Peyer's patches และในหลอดเลือดขนาดเล็กของทางเดินอาหาร การยับยั้ง MadCAM-1 จะป้องกันไม่ให้ T cell เคลื่อนย้ายไปยังลำไส้

MadCAM-1 เป็นโปรตีน transmembrane ขนาด 41.5 kDa ที่มีส่วนปลาย cytoplasmic tail ขนาดเล็ก และส่วน extracellular region ขนาดใหญ่ ซึ่งประกอบด้วย immunoglobin-like (Ig) domains 3 โดเมน โดยโดเมนที่ 1 และ 2 เป็นส่วนสำคัญที่สุดในการปฏิสัมพันธ์กับ α4β7

Integrin α4β7

Integrin α4β7 จะแสดงออกบน T cell ที่ถูกกระตุ้นและถูกกำหนดให้เคลื่อนที่ไปยังลำไส้ โดยทำหน้าที่เป็นตัวรับคู่สมพงษ์ (counter receptor) ของ MadCAM-1 ซึ่งทำให้เกิดการยึดเกาะและการเคลื่อนย้ายของเซลล์เข้าสู่เนื้อเยื่อลำไส้