Proteinopathy โรคที่เกิดจากการพับตัวผิดปกติของโปรตีน

Proteinopathy (หรือ Proteopathy) คือกลุ่มของโรคที่เกิดจากการที่โปรตีนบางชนิดพับตัวผิดปกติ (misfolding) ส่งผลให้โครงสร้างที่ผิดปกติเหล่านี้เข้าไปขัดขวางการทำงานของเซลล์ในเนื้อเยื่อและอวัยวะต่างๆ ของร่างกาย

กลไกการเกิดโรค (Pathophysiology)

ในโรคกลุ่ม Proteinopathy ส่วนใหญ่ การเปลี่ยนแปลงของโครงสร้างการพับตัวแบบ 3 มิติ จะเพิ่มแนวโน้มที่โปรตีนชนิดนั้นจะจับตัวกันเอง จนกลายเป็นกลุ่มก้อน (aggregate) ซึ่งโปรตีนในรูปแบบนี้จะทนทานต่อการกำจัดออกจากเซลล์ และเข้าไปรบกวนการทำงานปกติของอวัยวะที่ได้รับผลกระทบ

ความผิดปกตินี้อาจเกิดขึ้นได้ในสองรูปแบบหลัก:

• การสูญเสียหน้าที่ปกติ (Loss-of-function): เช่น ในโรคซิสติกไฟโบรซิส (Cystic Fibrosis) ที่โปรตีน CFTR ทำงานผิดปกติ
• การได้รับหน้าที่ที่เป็นพิษ (Toxic gain-of-function): โปรตีนที่พับตัวผิดปกติกลายเป็นสารพิษต่อเซลล์

เนื่องจากโปรตีนทุกชนิดมีโครงสร้างพื้นฐานเป็นสายพอลิเพปไทด์ (polypeptide backbone) จึงมีความเสี่ยงที่จะพับตัวผิดปกติได้ภายใต้สภาวะบางอย่าง โดยเฉพาะโปรตีนที่ปกติไม่มีโครงสร้างแน่นอน (unfolded) หรือไม่เสถียรในรูปแบบโมโนเมอร์ (monomer) ซึ่งมักจะเปลี่ยนโครงสร้างเป็นแบบ beta-sheet ที่เพิ่มขึ้น ซึ่งเป็นลักษณะเด่นของโรคกลุ่มนี้

ประวัติและความเป็นมา

แนวคิดเรื่อง Proteopathy สามารถย้อนกลับไปได้ถึงกลางศตวรรษที่ 19 เมื่อ Rudolf Virchow ได้ใช้คำว่า "amyloid" (ซึ่งแปลว่า "คล้ายแป้ง") เพื่ออธิบายสารที่พบในสมองที่มีปฏิกิริยาเคมีคล้ายเซลลูโลส ต่อมามีการค้นพบว่าสารดังกล่าวแท้จริงแล้วคือโปรตีน และการวิจัยในเวลาต่อมาพบว่าโปรตีนหลายชนิดสามารถสร้าง amyloid ได้ ซึ่งจะมีลักษณะเด่นคือการหักเหของแสงแบบ birefringence เมื่อย้อมด้วยสี Congo red และมีโครงสร้างแบบเส้นใย (fibrillar ultrastructure) เมื่อดูผ่านกล้องจุลทรรศน์อิเล็กตรอน

ปัจจัยเสี่ยงและการกระตุ้น

ปัจจัยที่ส่งเสริมให้เกิดการรวมตัวของโปรตีนที่พับตัวผิดปกติ ได้แก่:

• การเปลี่ยนแปลงลำดับกรดอะมิโนในสายโปรตีน
• การดัดแปลงหลังการแปลรหัส (Post-translational modifications) เช่น hyperphosphorylation
• การเปลี่ยนแปลงของอุณหภูมิหรือค่า pH
• การผลิตโปรตีนที่มากเกินไป หรือการกำจัดโปรตีนที่ลดลง
• อายุที่เพิ่มขึ้น: เป็นปัจจัยเสี่ยงที่สำคัญ เนื่องจากในสมองที่แก่ตัวลงอาจเกิด Proteinopathy หลายชนิดซ้อนทับกัน เช่น การพบทั้ง tauopathy และ Aβ-amyloidosis ในผู้ป่วยโรคอัลไซเมอร์

การเหนี่ยวนำแบบ Seeded Induction

โปรตีนบางชนิดสามารถถูกกระตุ้นให้พับตัวผิดปกติได้โดยการสัมผัสกับโปรตีนชนิดเดียวกัน (หรือใกล้เคียงกัน) ที่พับตัวผิดปกติอยู่ก่อนแล้ว กระบวนการนี้เรียกว่า "seeding" หรือ "permissive templating" ซึ่งเป็นกลไกหลักในโรคพรีออน (Prion diseases) และมีหลักฐานว่าอาจเกิดขึ้นในโรคอื่นๆ เช่น tauopathy และ synucleinopathy ด้วย